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细胞级微粉碎与细胞级微粉中药技术

日期:2012/11/1   浏览: 次

一、细胞级微粉碎与细胞级微粉中药概念
1.1微细生物体尺度的一般概况
中药品种绝大多数为动植物生物体,动植物生物体的基本组成单元为细胞。为研究中药粉体细度与细胞尺度之间的关系,应对微细生物体的尺度建立大致的概念。前人已做过一些工作,总结出微细生物体大小和所用计量单位的关系。

表1   微细生物体和计量单位间的关系
  

从表中可见,微细生物体的大小,从毫米级到微米级,计量单位反映了生物体尺度的大小范围。
    实际上,细胞的大小差别很大,有的肉眼就能看到,如鸵鸟蛋,最大的直径将近10cm,小的需要电子显微镜才能看到,如原始的细菌,能独立生活的支原体,这种细胞的直径只有0.1μm,但一般细胞的直径都在10~100μm左右。

1.2细胞级微粉碎及细胞级微粉中药理论提出
中药材(植物及动物药)的细胞尺度一般在10μm~100μm左右。经过细胞级微粉碎工艺作业,粉碎后得到的中药微粉可以达到300目筛(300目筛孔内径为47μ)全通,其粒度分布中心D50≈12~15μm。上限尺寸<47μm,比2000年中国药典规定的中药极细粉200目75μm 95%,150目(90μm)100%的上限尺寸90μm小一倍。在粉碎过程中,药材受到强烈的正向挤压力和切向剪切力的作用,细胞被挤压、剪切,细胞壁被撕裂、断开,细胞被破碎成碎片或被压破。各种成份在粉碎的同时,被充分混匀。
分析证明:中药材粉至300目,综合细胞尺度破壁率可达到86.5%以上。实践中对300目的微粉用电子显微镜观察,已经很难看到完整的细胞。看到的只是细胞碎片。例如:复方粗粉镜检时能看到药物组织结构,—300目98%微粉已完全看不出药物组织结构,只能看到细胞碎片。见图1:《复方药粉一般粉碎照片与—300目微粉电镜照片对比》

图1 复方药粉一般粉粹照片与—300目微粉电镜照片对比
 

细胞级微粉碎和细胞级微粉中药的定义:以打破中药材细胞为目的的粉碎作业称为细胞级微粉碎。经细胞级微粉碎作业所获得的中药微粉称为细胞级中药微粉,以细胞级中药微粉为基础制做出的中药称之为细胞级微粉中药,简称微粉中药。
中药细胞级微粉碎及细胞级微粉中药的作用与特点是:
    1、提高生物利用度。凡粉碎作业都可在一定量上将中药的细胞打碎,只是粗粉碎作业细胞破壁率低,粉末粒径比细胞直径越大,破壁率就越低。如中药丸剂粉末一般在细粉,即:180μ(80目)100%;150μ(100目)95%;在理想破碎模型中,其中的10μm细胞组成的180μm颗粒,其粒径与细胞直径比值n=18,破壁率仅为15.77%如粉到47μm,n=5,破壁率即达48.8%.对于20μm的细胞,细粉中以其组成的180μm颗粒其n=9,破壁率为29.77%,粉至300目全通的粉中其n=3,破壁率为70.37%。而一般饮片,厚度在毫米级即1000μ以上,其n>100(10μ细胞),破壁率仅为<2.97%;n>50(20μ细胞)破壁率仅为5.88%。
     细胞破壁后,破壁细胞中的内容物可直接接触溶媒,其有效成份可以全部直接进入溶媒被人体吸收,而在一般粉碎颗粒和饮片中多数细胞是完整的,其粒子由数个、数十个甚至更多的细胞组成。细胞中的有效药用成份的溶出需穿过数个甚至数十个细胞壁才能进入溶媒中,而后被人体吸收。而且相当一部分细胞成份不可能穿过细胞壁进入溶媒,这一部分只能白白扔掉。因此,细胞级微粉中药的有效成份释出量和释出速度,单位时间内人体吸收药物有效成份的量都会比普通粉碎方法所获得的中药粉末高,其释出的药物有效成份的种类也要比普通粉碎方法全。药物起效时间会显著缩短,药对人体的作用更全面,作用强度更高。
     药物进入人体后首先要经体内有益菌群的作用,由于细胞级微粉中药粒子小,有益菌群的作用会更迅速、更强烈,经菌群作用的生成物的量值和浓度会明显提高,这也有益于人体的吸收,提高吸收强度。
     中药细胞碎片由于颗粒小,对肠壁的粘附作用加强,中药粒子在肠内停留时间会增长,有利于药物吸收。
    综上可以预计,细胞级微粉中药直接服用会明显使人体吸收的成份更全面,吸收强度会提高,吸收量会增加,从而明显提高生物利用度。
2、复方粉碎中的匀化作用。中药大部分是复方,复方由各药材组成,细胞破壁后,细胞内的水份及油份迁出,使微粒子表面呈现出半湿润状态,粒子和粒子之间会形成稳定的粒子团(或称之为微颗粒),每一个粒子团都包含相同比例的中药成份。该粒子团的物理结构随组份中各成份的HLB值(亲水、亲油平衡值)、延展性、破碎性、含水(油)率、比重等不同组合和不同的相互作用而不同。这种结构会使中药材各有效成份均匀化,使各种成份均匀地被人体吸收,这也可以增强药物的作用效果。见图2中药微粉团粒结构电镜照片

图2中药微粉团粒结构电镜照片

 

3、提高有效成份的工业提取率。由于细胞破壁率高,溶出阻力减小,细胞级微粉中药工业上用于提取药物有效成份时会明显提高提取率。有人做过知母中的菝葜皂甙元的提取试验在简化工业操作条件下,提取率提高22.5%。对于大分子成份提取率的提高更为明显。
4、减小口服颗粒感。巧克力研究表明:物料平均粒度25μm左右,且其中大部分颗粒的粒度在15~20μm中间,吃起来就有很好的细腻滑润的口感特性,当平均粒度超过40μm时就能明显感到粗糙感。中药复方细胞级粉碎作业后的平均粒度一般在20μ以下,20μ以细占到75%以上,其颗粒度已低于口腔颗粒感觉阈值,因此服用时无粗糙感。
5、附加作用。既然是细胞级粉碎,那么与细胞尺度相当的虫卵也就会被杀死。从而减轻虫害对中药材的威胁。

1.3理想破碎模型单元破碎率计算
为了能在估计细胞破壁率时有一个定性的认识,对粉碎对象做了一个抽象的破碎模型。假定破碎对象由尺寸均一的正方体单元组成,破碎从单元体中间穿过,不是沿单元间结合面破碎(这个假设是符合细胞组成的物体破碎时薄弱环节分析的),这样边长为n个单元组成的破碎对象,必然是,完整单元有n-1个,两边1/2个单元。本节的计算只能对生物体粉碎过程中的破壁率有一个定性认识和大体上量的估计,由于细胞形状和尺寸多样性不可能以此做精确的生物破壁率计算。模型见图3理想破碎模型简图


                   图3理想破碎模型简图
2、正方体上相当于完整单元数计算

 

3、破碎率:


 

 4、破碎率计算举例
n=1                   η=100%
n=2                   η=87.50%
n=3                   η=70.37%
n=4                   η=57.80%
n=5                   η=48.80%
n=7                   η=37.30%
n=9                   η=29.78%
n=10                  η=27.10%
n=12                  η=22.97%
n=15                  η=18.70%
n=18                  η=15.77%
n=20                  η=14.26%
n=25                  η=11.53%
n=50                  η=5.88%
n=100                 η=2.97%



 

 表2   13种中药材与细胞尺度相关的尺寸(μm)

 

表3     13种中药材与细胞尺度相关的尺寸列表

                                                                                表4JL9200激光粒度仪测试报告

                                                             样品名称:药粉                                       分散方法:湿法                                       
                                                             送样时间:2000-09-29                                 分散介质:乙醇                                 
                                                             分散剂:  无                                         超声时间:60


                             

                                                                                        

1.4 中药细胞级微粉碎破壁率判定方式初探
    中草药细胞级粉碎后如何用简易的方法控制细胞破壁率,对推广中药细胞级粉碎工艺至关重要,本节从植物细胞尺寸分析和粉末粒度分布及微粉机工作原理三个方面入手,用统计分析对比的基本方法得出了300目筛全通可以控制中草药微粉碎破壁率不少于86.5%的结论。
1.4.1中药材细胞尺寸统计分析
    选取人参、三七、干姜、大枣、松花粉、知母、地黄、山药、山茱萸、牡丹皮、茯苓、泽泻、甘草等十三种中药材,将《中华人民共和国药典中药材外形组织粉末图解》一书中提供的药材图上标明的各种细胞尺度采集列表(图上未有文字标出的细胞尺寸,按图示比例测量得出)见表2《13种中药材与细胞尺度相关的尺寸》及表3《13种中药材与细胞尺度相关的尺寸列表》对表3分析可知:小于47μ的尺寸占58%,大于47μ的尺寸占42%,而小于10μ的尺寸,8μ、6μ、5μ、3μ都是长细胞的直径。且占比例只有6%,因此细胞最小尺寸可按10μ确定。
1.4.2 -300目复方中药粉末粒度测试分析(以六味地黄丸-300目粉为例)
    -300目粉指用天方微粉机将中药粉碎后用300目筛分后的筛下粉。300目筛孔尺寸47μ。
    用激光粒度仪(分散介质为酒精)对其粒度分布进行检测得到结果:表4
    经-300目筛筛分后对表4的粒子尺寸分布按约5个μ左右的间隔重新统计列表并划出直方图得到图5。
    大致分析图5可知,大于47μ的粒度尺寸没有。其分布为一个近似的M>1的威布尔分布。
1.4.3微粉机工作原理简介和链细胞群粉碎过程推断
    1、微粉机工作原理简介:
    在外界激振力的作用下,磨介作时而散开、时而聚合的抛掷运动。磨介自身做同向自转,磨介群做公转。内外层磨介不断交换位置,两两磨介不断冲撞、挤压剪切物料,使物料被挤破剪断。颗粒由大到小不断被破碎。在破碎过程中,较大颗粒先受力,先被破碎。
    由工作原理可知,植物细胞群组成的颗粒,无论是由大细胞组成的颗粒,还是由小细胞群组成的颗粒,只要其整体尺寸相当,其受挤压,冲击的机会是均等的。即在药材的粉碎过程中,不论大细胞群还是小细胞群只要其整体尺寸相当其被粉碎的机率是相同的。
    2、n链细胞群粉碎过程推断
    在粉碎过程中,植物体总是由多细胞群向少细胞群,一直到细胞碎片的方向发展。我们把细胞群一维方向有n个细胞排列的细胞群称为n链细胞群,n代表一维方向上完整细胞尺寸的个数。在粉碎过程中,n不断在减小,一直减小到0,0代表小于1个细胞尺度的碎片。
    要特别注意当n≤2时,由于破碎时完全沿细胞间分离的可能性极小,穿细胞破裂的可能性极高,所以一般来说,当n≤2时最大的可能性是存在一个完整的细胞。
    当n>2时,n链细胞群空间中存在着n-1个完整细胞的可能性。但由于使用天方微粉机粉碎物料的过程中细胞群反复受到强烈的正向撞击和切向剪切作用,这种力是穿透性的,会使细胞群内产生大量裂纹。可以想象当n愈小时,产生裂纹的可能性会愈大,n链细胞群中可能存在的那个完整的细胞不产生裂纹的可能性是不会有的。
1.4.4以300目筛全通控制粉碎粒度,使用微粉机可使中药粉碎作业达到细胞级微粉碎。
    1、粉末粒度尺寸小于47μ,因此大于47μ尺寸的细胞已全部破碎。按表2统计,大于47μ的尺寸个数为38个(扣除不具代表性的5个大尺寸),总样本数82个(亦扣除不具代表性的5个大尺寸,同时扣除小于10μ的五个细胞直径尺寸)大于47μ的尺寸占46%,余54%小于47μ,大于10μ。
2、为讨论分析方便,视小于47μ的细胞尺寸分布以47μ为上限,10μ为下限,中心为23.5μm的对称分布,视-300目粉末为中心为23.5μ的对称正态分布(以这个假设为基础分析要比以实测图5的威布尔分布分析严格得多)。

 
图6 细胞尺度分布假设与-300目粉末分布关系图

    由前述细胞群粉碎概率相等的推断,细胞尺度为23.5μ到47μ的细胞群和细胞尺度10μ至23.5μ细胞群被粉碎后的颗粒会以同样的分布形式分布在大于0至47μ的空间。
    见图6中斜线部分示意。23.5~47μ细胞构成的颗粒群有一半落入0~23.5μ的粉末群中,其n≤1细胞已被完全破碎,另一半落入23.5~47μ的粉末群中,其n≤2,也不会有一个完整的细胞存在。
    细胞尺度≥10μ至23.5μ的细胞群被粉至-300目后其颗粒也将按正态分布规律分布于大于0至47μ空间中。由于其最小细胞为10μ,所以落入0~23.5μ粉末群中的颗粒,细胞链n近似n≤2(可能某些个别细胞群存在2个完整细胞,但有裂纹也在所难免)这一部分也可视作完全破壁。
    余下的25%,n≥2,随n增加细胞完整存在的可能性会增大,n愈小细胞破裂的可能性愈大。
    破壁率按上述分析可推算为:
   46%+(54×50%)+(54×25%)=46%+27%+13.5%=86.5%
    这是一个可以肯定的值,余下的13.5%也会有大量的细胞裂纹出现其破壁比率不好估计。86.5%的破壁率定为细胞级粉碎是完全可以的,以300目全通控制大于10μ的细胞群破壁粉碎是可行的。
    讨论:
    1、电镜检查-300目粉末很难发现完整的细胞存在。见图2
    2、实际上实测粉末D50=8.27μ,远小于D50=23.5μ的假设,实际-300目粉破壁率会比假设D50=23.5μ为高。
    细胞尺度分布按表3统计大于10μ,小于47μ的尺度数为44个,其中小于23.5μ,大于等于10μ的为23个;大于23.5μ,小于47μ的为21个,基本以23.5μ为对称。
    所以讨论时假设细胞小于47μ的细胞尺寸以23.5μ为对称分布是合适的,假设粉末以23.5为对称正态分布对讨论结果来说是一个严格的假设。

二、细胞级微粉碎加工工艺和设备保证
2.1现行中药对丸散剂细度的一般规定:
2000年《中华人民共和国药典》药筛标准本版药典所用药筛,选用国家标准的R40/3系列,分等如下:


粉末分等如下:

 

    2000年《药典》附录I《制剂通则》中规定,对丸剂除另有规定外,供制丸剂用的药粉应为细粉或最细粉。因此药典中的丸剂大多数规定药粉为细粉,少数为最细粉。对散剂,供制剂的药材均应粉碎。一般散剂应为细粉,儿科及外用散剂应为最细粉。
    分析以上规定可知:粉末分粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉,对筛上物含量未做规定,只规定了筛下物的最小含量。对于能通过的细粉的具体粒度分布也未作规定。因此可以这样理解:若粉能全通过9号筛,不管具体细度达到什么程度都符合极细粉的规定。
    目前,中药制造企业中加工粉的工艺多采用少磨多筛的工艺。其粒度分布峰值尺寸一般靠近所用筛网的孔值。
    受现行标准的影响,目前中药粉体的细度一般在细粉级,其粒度上限在6号筛与7号筛之间,即在125μm到150μm之间,例如140μm;对于140μm的理想颗粒,如果其中含有一定量的10μ的单元,其n=14,单元破碎率达到19.94%;如果其中含有20μ的单元,其n=7单元破碎率达到37.30%。
    由以上分析可以定性地体会到,中药细粉中的药物含有一定量的破壁细胞,但远未达到细胞级微粉的水平。
    在这种情况下,药材颗粒中存在完整的细胞组织,所以对一般的单味药材和复方药材,《药典》规定了显微鉴别方法,在显微镜下观察药材的细胞特征,以确定成份的存在与否。

2.2 目前的粉碎工艺对特殊物性的物料难以进行粉碎加工
    对于强纤维性物料:如黄芪,粉碎过程中出现絮状物,特别是灵芝,粉碎时出现大量的絮状物,使粉碎无法进行。
    对于强韧性物料:如羚羊角、海马、玳瑁,粉碎效率都很低,《中医散剂疗法应用指南》一书中介绍:
    犀角、羚羊角:先用锉粉机锉为粗末,装入球磨机,研磨120小时,过120目筛,余渣再入球磨机反复操作。
    玳瑁:先锉成粗粉,装入球磨机研磨80小时,过100目筛即可。
    对于含糖量高的物料,如枸杞、生地、熟地、大枣,目前通行的方法几乎不可能单独成粉,因为目前的粉碎方法粉碎温度都过高,极易引起粘磨、堵磨。
   对于树脂类药物,如乳香、没药。现行粉碎方法也存在与含糖量高的药物一样的原因,难以单独成粉。
    对于含脂类成份多的药物:如杏仁、桃仁,现行一般粉碎方法无法单独处理。
2.3实现细胞级微粉碎的设备保证-天方微粉机工作原理


    

天方微粉机的工作原理简介


天方微粉机,由济南天方机械有限公司研究制造,是振动磨发展史上的第三代振动磨。筒体内装有金属材料或非金属材料的球、棒、段等磨介及待磨物料。见图7.筒体振动的能量传给磨介,使磨介产生与圆振动同向的自转运动(图8)和磨介群的公转运动。公转运动的方向一般与圆振动方向相反,同时磨介还产生抛掷运动,使磨介间时而分离,物料得以进入磨介之间,时而聚拢,产生激烈的碰撞;磨介之间的物料在磨介碰撞时受到了两种力的作用,见图9,一种是正向压力P,一种是切向的剪切力L;在这两种力的作用下物料被撕裂破碎。

2.4 现行用于中药粉碎的主要粉碎设备性能比较

目前用于中药粉碎的设备种类很多。用量最大的是各种转子粉碎机,如:柴田粉碎机。用得比较久的是球磨机,比较新的机型是气流粉碎机和第三代振动磨。现以纤维性物料,韧性物料,粘性物料,脆性物料为粉碎对象,细度达到300目(有机材料)、3μm(脆性物料)为技术要求,衡量一下这四类粉碎机的各项性能,列表进行对比。

表6      中药粉碎设备性能对照表

 

2.5用天方微粉机进行的中药材粉碎实例:

表7     中药粉碎实例

 

 

2.6天方微粉机高精度混炼作业
由于磨介被抛掷产生的自转和公转运动使物料一边被研磨粉碎一边被充分混匀,使被粉物料形成了均一的团粒结构(电镜照片图2),均匀度很高。以人工牛黄为例,其7种成份中最少的一种猪胆红素为0.7 %即7‰。经天方微粉机粉碎混炼后含量度达到7±0.3‰。
2.7 第三代振功磨——天方微粉机工作效率

 

注:人工牛黄在球磨机进料前需复杂的预处理,而采用天方微粉机仅需简单的预处理。


三、细胞级中药微粉碎及细胞级中药微粉的应用
3.1细胞级中药微粉为中药主要剂型的改革提供了新途径
3.1.1细胞级微粉中药汤剂
    《中医历代名方集成》中,711首内服方剂中,汤剂有350首,占45.4%,几近一半,汤、丸(散)共用267首,占34.6%,汤剂与汤、丸(散)共用剂之和为617首,占86.8%。因此,中药剂型改革首当其冲的是汤剂。
    汤剂是中医应用最早,最广泛的中药剂型,已有二千多年的历史,能适应中医辩证论治,灵活用药的需要,制备方法简单,药效发挥迅速,从古沿用至今一直是中药的主要剂型。汤剂入药的原料——中药饮片的销售量占中药材销量的30-50%。但这一剂型存在着临用煎制的麻烦,使用和携带不方便,剂量大,不易保存,药材利用率低等缺点;因此改革汤剂的呼声从未间断。(见附录:文献综迹:古,近代对中药汤剂改革的探索)
    在总结前人和现代人们对颗粒剂,“煮散”汤剂研究成果与教训的基础上,参照内服散、丸剂的使用经验,应用细胞级微粉技术,我们提出了中药汤剂改革的新思路——微粉中药汤剂。
    实验证明,用粉碎至300目全通D50=12-15μm的细胞破壁中药微粉组成复方散剂,加水煎煮时不出现糊底现象。如果用量小,或较少可以加水煎煮后全服,服用时没有颗粒刺激喉部难以下咽的感觉、如果用药量大也可采用煎煮后滤渣服用煎液的方法,在无煎煮条件时可以热水冲泡后全服,甚至还可以仿照内服散剂的方法冲服。使用微粉汤剂,医生诊断后到病人服药所经过的主要路线是:医生开处方——患者将处方交于中药房——中药房按处方调配饮片——上微粉机进行细胞级粉碎——患者取走微粉——沸水冲搅——微火煎煮——凉温后服用或静置沉降,过滤后服清液。
    微粉汤剂有如下特点:(表8内服中药各种方法对比表)
    ①用药量将大为减少。随中药材粒度减小,用药量显著下降这已为前人的经验所证实。有统计表明40味中药在汤剂中的用量与在散剂中的用量相比为2—10数倍,平均为4.99倍(见表9:部分中药材在汤散剂中用量对照表)佛山中医院用银翘散末治疗感冒1150例,剂量相当于原方饮片2/11,疗效与饮片基本相同,节约81%。
    我们进行的一种调心,调肠汤的服用试验,处方原剂量为400克/天,开始用中药微粉80克/日,是原剂量的20%,后改为40克/日,是原剂量的10%,效果良好。
    从以上看,估计使用微粉汤剂平均节约用药量50%不为过。
    ②节约药材即节约成本。调心调肠汤原购药25元/日,现只需 17.00 元/日即可(见后面的分析)。
    ③携带方便。原饮片堆积体积大,易散包,出差旅行想带10天的药是不可想象的,现在带10天的用药出门是轻而易举的。

表9 内服中药综合对照表

  

表10   散汤剂中药用量统计对比(单味)

④可以煎煮。最大限度地保留了汤剂的煎煮特色,但简化了煎煮方法,缩短了煎煮时间,省去了很多临用前煎煮操作的麻烦。原来煎煮、服用的过程:浸泡(20-30分)——加水头煎(20—30分)——过滤取液——加水二煎(15-20分)——混液——凉温后服。微粉汤剂煎煮、服用的过程是:沸水冲搅——微火煎煮(5-10分)——凉温全服或过滤(10-30
分)——服用。
过滤方法很简单:先静置沉降(5-10分)——用细纱手帕过滤(10-30分)——尽量挤出余液。比较可见:煎煮时间大为缩短,煎煮方法也大为简化。
⑤服用方式多样,可灵活选择。微粉中药汤剂既可全服也可滤渣后服;既可煎服,也可泡服,甚至可以象散剂一样冲服,一种剂型原料提供了多种服用方式的可能。具体某一方剂如何服用,是全服还是服清液,是煎服还是冲服应依药效而定。当然某些情况下也依患者的具体情况而定。如患者在旅途中无煎药条件即可用沸水冲泡后服用。
⑥充分利用原饮片的生产流通条件。细胞级粉碎加工安排在患者取药前进行,对中药饮片的生产、流通和管理过程没有任何干扰,最大限度地尊重了原来中药饮片的生产流通管理过程,减少了改革的
阻力,降低了改革的成本。
如何实现饮片汤剂向微粉汤剂的转变有两种思路:
第一种:经验积累。以积上千年散剂使用的经验和古成方中散剂的用量用法为参考,在医疗实践中摸索前进。如前面提到的对40味中药散剂用量的统计那样再深入广泛的统计分析古成方散剂中药物
的用量作为微粉汤剂的用量参考,推广微粉汤剂。还可以先以饮片汤剂让患者服用。如确认药效确定,再将原方加工成微粉,减量至1/2,1/5,1/10让患者服用,随用随观察,调整处方,使其达到与汤剂同样的效果。这种方法已有经验, 已积累近百名病案,效果良好,这种做法最具现实性。
第二种:实验与经验积累相结合,结合现代科技手段,实验得出用量建议,实践后确定最佳用量,最终得出微粉中药用量建议表,以指导微粉中药的推广。
采用这种思路,建议采用下述工作方法:
①分析检测原饮片处方煎液中的指标成份及含量——这一点中医药界已有相当的经验积累。检测饮片处方中的毒性成份及含量。
②实验确定每味中药饮片和每味微粉中药指标成份单独煎煮时的煎出速率和煎出量的对比关系,也要检测出毒性成份的煎出率与煎出量的对比关系,按煎出量为主得出用量范围的建议。
③参考煎出量的对比关系,参考饮片用药量的经验,按中医理论用微粉中药重新组方。
④对新组方进行指标成份及其含量的测定与原处方进行对比——调整处方——再测定——……一直达到优于原处方煎液中的有效指标成份的含量,毒性成份小于原饮片中的含量。
⑤对新旧处方进行药理及毒理对比检验。
⑥新旧处方用于临床进行对比试用。
⑦确定微粉汤剂处方。检验②中确定的用量建议是否合适,补充或修改原建议。
⑧对于无法确定指标成份的汤剂在确认不会对患者造成危害的条件下,也可采取理论组方——临床试用的方法确定微粉汤剂新处方。
中医汤剂处方浩如烟海,中药品种成千上万,不可能短期内都按上述方法做一遍。但处方文献中名方效方,中药材中作用大、影响大的品种是可以确定的。如《中医历代名方集成》中收集的名方,
内服剂711首,中药材收入中国药典534种,我们建议工作可先在这个范围内开始。
步骤:第一步,确定若干名医生、若干种处方、若干种单味中药作为第一步探索;摸索经验,提
出下步工作指导意见。
第二步,选择更多名中医、更多种汤剂处方,更多种单味中药研究,推广微粉中药汤剂。总结微粉中药汤剂的推广方法及推广指导意见,形成微粉中药汤剂处方集,形成《微粉中药用量与常规中药
饮片用量对照关系建议表》向全国推广。
推广微粉汤剂的巨大经济效益。
微粉汤剂的药用量会明显减少,从理论分析上可以得出,也为古今人们对“煮散”、“袋泡剂”的研究,汤剂——丸散剂用量对比所预示,也为微粉汤剂的初步实践所证实,全面推广微粉中药汤剂将
会带来巨大的经济社会效益。
微观效果:以前面所提到的调心调肠汤为例。
原处方要求:每日一剂,疗程 3 个月;现用药量降低到原用量的1/5 ,即400克/日降低到80
克/日。降低用量所带来节约效益在患者与医药之间合理分配。暂按保持医药利润不变的原则预测。
    对药房来说:
    原卖药量及收入:90付     单价25元/付    总价90×25=2250元
    按国家规定利润率应获利润: 25×30%=7.5元/剂     2250×30%=675元/90剂
    成本:25×70%=17.5元/剂      2250×70%=1575元/90剂
    现卖药量:90/5=18剂(原剂型)
    微粉加工成本按30元/剂计(原剂型)
    新剂型所摊加工费:30/5=6
    现成本为18×17.5+18×30=315+540=855
    保持药房总利润不变的前提下定价:(855+675)/18=1530/18=85元/剂(据原剂型计)
    现每剂售价:85/5=17.0元/剂(新剂型)
    药房新剂型销售情况:
    现每次销量:90剂(新剂型)
    现销价:单价17.0元/剂    总价90×17.0=1530元/90剂
    现成本:(17.5+30)/5=47.5/5=9.5元/剂
    总成本:90×9.5=855元/90剂
    现利润:1530-855=675元(保持不变)
    对患者:原用药:90剂
    原单价:25元/剂          总价:25×90=2250元/90剂
    现单价:17.0元/剂        总价:17.0×90=1530元/90剂
    节约:25-17.0=8.0元/剂   2250-1530=720元/90剂
    减少支出:720/2250=32%
上述结果,医患双方皆大欢喜。
 
3.1.2细胞级微粉丸、散可以普遍提高丸,散制剂质量,提高疗效,降低用药量。
 
在《中医历代名方集成》中的711首内服中药方剂中,散、丸、丹剂有194首,占20%,丸(散)汤共用的方剂有267首,占34.6%,散、丸、丹剂和散、丸剂与汤剂共用的累积为461首,占64.8%。
中国药典2000版收载的458种成方及单味制剂中,初步统计,大蜜丸99种,水(蜜)丸58种,糊丸3种,散剂41种,共计201种,占44%。丸、散剂是中药的又一主要剂型,有二千年以上的历史。具有组方固定,适于组织批量生产,携带保管方便,服用比较方便等优点,但也有服用难以下咽,相当一部分品种药效不明显等缺点。用细胞级中药微粉改造丸散剂的目的是提高疗效,节约原料,以提高药效为主。中药由粗粉加工成细胞级破壁微粉,其有效成份的溶出量提高、药效会提高,这一认识已经得到多方印证。
如:治疗糖尿病的处方糖泰胶囊中粗粉、细粉指标含量对比测试结果如下:

 

  表11   糖泰胶囊粗、细粉指标含量对比

表12   两种工艺的糖泰胶囊对正常小鼠BG的影响

表13   两种工艺的糖泰胶囊对STZ模型小鼠BG的影响

上述结果表示:无论对正常动物的血糖的降低作用还是对STZ糖尿病动物及模型血糖的降低作用,
 A 组大剂量级组强于B组同剂量组,A组小剂量组与B组更为接近。
以上分析提示我们,全面采用细胞级微粉技术制成的中成药丸、散剂与采用传统粉碎工艺制成的丸、散剂相比有提高疗效的作用。同时也提示我们在保持疗效相同的条件下,用药量可以减少。用药
量减少意味着成本降低,药效提高,药品的使用价值提高,中药受欢迎的程度将提高。

工作方法建议:
1、 对某一种丸、散剂,对其组成的中药成份进行传统粉碎与细胞级微粉的指标成份溶出度与溶出量检测,制定传统粉与细胞级微粉溶出度与溶出量对照表。特别是含毒性成份的中药,——这要测出
其毒性成份的变化。
2、参照新的溶出量在中医理论的指导下,以提高药效或以减少用量为目的的重新组方。
3、对新组方进行药理与毒性检验,检验结果应显示药效高于或等于原方(此时应是以降低药用量为目的),毒性小于原处方。否则应再组方,再测,直到结果满意。
4、临床检验。
5、申办三类、四类中药。
6、对于没有确切的指标成份,或无法进行药效学比较试验的成方在确信不会对患者造成危害的前提下,也可以采用临床对比的办法摸索进行(这种摸索实际上在民间非常普遍)。
工作步骤:
    第一步:选定若干种药典中影响较大的丸、散中药进行实验,形成第一批三类、四类中成药。
    第二步:选定更多种药典方,名方丸散成药进行改革,形成第二批第三类、 第四类微粉丸散成药新药,出版微粉中成药集,指导中成药微粉化改造。
 
3.1.3微粉中药饮片:
 
中药相当多一部分以饮片的形式供应市场,现有饮片中只有一小部分以细粉状态出现,其中多为贵重药材,如朱砂、羚羊角等。
如前所述中药材经微粉碎后配合一定使用方法可以显著减少药材用量,方便患者使用,因此随微粉技术及微粉中药的发展以微粉形式供应的中药饮片将大量涌现。配合国家GAP计划的实施在药材种
植基地建立地道药材微粉饮片加工基地,以微粉形式供应中药原料必将提到议事日程上来。
中药微粉饮片具备如下特点和意义:
1、 规模生产微粉饮片,必须对其原料严格控制,从而促进原料生产稳定质量,规模化供应;
2、  保证微粉饮片质量和大规模供应必然要求对原药材的炮制实现规模化,以保证炮制质量。保证供应数量;
3、  模生产必然采取现代生产手段,将明显促进中药饮片生产装备现代化;
4、 微粉生产易于实现无菌,无虫害,小包装,易于实现规格化,机械化,必然促进中药生产的管理现代化,科学化;
5、 由于微粉饮片在使用中的减量作用,必然使用药成本显著低于原饮片的使用成本,从而造福于广大人民群众;
6、 由于微粉饮片使用方便,必然促进天然药物的推广,进一步扩大中医药的影响;
7、 由于微粉中药的减量作用,为节约资源为中药事业的持续发展提供了一种有效的手段;
8、 为控制微粉饮片及原料的质量,必然促进“指纹图谱”技术的发展与应用。
3.2细胞级微粉技术为现有中药制药工艺改造提供了有力手段。
3.2.1混炼粉碎
以混炼为主兼有粉碎功能的微粉混炼技术是以浸膏和贵重中药微粉为基础的中药制剂加工的重要工艺技术。现行工艺一般是粉碎加混炼二个工序完成:粉碎常选用一般的柴田粉碎机,球磨机,混炼一般选用 V型混炼机或其它形式的混炼机。一般粉碎机,粉碎粒度粗,一般混炼机效率低,均匀度差。使用天方微粉机可将两个工序合并为一个工序进行。粉碎细度一般可达300目,工作效
率高,混炼均匀度好。
如前述人工牛黄的例子;原粉碎混炼工艺是:原料+溶剂进行混匀→真空干燥10小时→破碎→球磨机粉碎混炼24小时→出料;采用天方微粉机的工艺是:原料干法初混20分钟→天方微粉机研
磨混炼15分钟出料后连续生产。均匀度达到:里面0.7%的成份随机检测符合7±0.3‰的要求,产量由原0.6kg/h提高到43kg/h。

某药厂生产的名牌中药原采用的工艺是:配料→柴田粉碎机粉碎→V型混炼机混炼→出料。现采用天方微粉机后的工艺是:配料→天方微粉粉碎混炼45秒钟→出料。完全克服了原工艺粒度粗、有白点的缺陷,提高、稳定了药品质量,同时提高效率。
3.2.2软膏制造
某药厂原软膏制造工艺是:混料搅拌→乳化均质→灌装软胶囊。现采用天方微粉机将工艺改为:混料搅拌→研磨混炼→灌装胶囊,,完全克服了原工艺细度差,易沉淀、周期长的缺点,生产出的产
品粒度细匀,不沉淀,产率高。   
3.2.3无辅料造粒、压片
山西某著名药厂生产的片剂,原主要工艺路线是:混合→一般粉碎机粉碎→加淀粉糊混合→造粒→干燥→压片。产品片重大,光洁度差,表面粗糙,硬度低,破碎率高。现改为:配料→天方微
粉机微粉混合→加水和酒精混合物混合→造粒、干燥、压片。新片剂,省掉了淀粉赋形剂,片重减少近30%,光洁度高,硬度高。降低了成本,提高了产品质量。






     

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